基因治疗在攻克威胁人类健康的重大疾病（如癌症，帕金森等）方面展现出广阔的应用前景。基因治疗是将功能性核酸分子递送至患病细胞，通过纠正基因缺陷或者调控细胞内特定蛋白因子的表达，实现治疗疾病的目的。但核酸分子在递送过程中非常容易被对应酶降解，缺少高效安全的基因载体材料已成为基因治疗进一步发展的最大障碍。

我院郭天瑛教授课题组近年来一直致力于探索将普通廉价聚阳离子如，壳聚糖、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺转变为高效核酸载体材料的新技术。最近，该课题组开发了一种非常高效的核酸载体材料，甚至在功能干细胞和原代细胞中均展现出超高的转染效率。他们基于廉价小分子聚乙烯亚胺(PEI, 1800 Da)，在此基础上修饰了一种生物体内可还原的金属配位单元(Zn-DDAC)，得到高效安全的聚合物(Zn-PD)作为核酸载体。

小分子PEI，由于其细胞毒性低，非常廉价易得，在核酸载体应用方面受到越来越多的关注，但其转染效率低的缺陷还亟待解决。小分子聚阳离子的转染效率明显低于其对应的高分子量聚阳离子，这很大程度上是因为它们对DNA的作用力不够强，压缩DNA不够紧密。锌配位的二甲基吡啶胺(Zn-DPA)衍生物与磷酸酯组分具有非常强的相互作用，鉴于DNA中有大量的磷酸酯组分，用Zn-DPA衍生物修饰小分子PEI可以有效解决其与DNA作用力弱的缺点。更重要的是，细胞膜包含大量的磷脂双分子层，与Zn-DPA衍生物之间也有非常强的相互作用，这非常有利于提高复合物的细胞内吞，这一点对转染干细胞和原代细胞尤为重要。另一方面，为了解决进入细胞后DNA的释放问题，二硫键被引入到小分子PEI和Zn-DPA衍生物之间，细胞质中的谷胱甘肽会还原二硫键使其断开，实现DNA在细胞质中的特异性释放。最终，Zn-PD不仅在常规细胞系，还在干细胞和原代细胞中展现出高于商业化转染试剂Xfect和PEI25k 1-2个数量级的转染效率。

该研究的最大意义在于，成功将廉价的小分子PEI转化为低毒高效的核酸载体材料，并且对其它载体类别的聚阳离子材料修饰具有重要的借鉴意义。该工作已在线发表在近期的JACS上。