来源：南开化学

期刊名：JACS

DOI: org/10.1021/jacs.3c14032

C-C键的高效构建是有机合成化学的重中之重，其中过渡金属催化的偶联反应在C-C键的构建方法中脱颖而出，Suzuki和Negishi偶联在与药物和材料相关的功能分子组装中的普遍存在就是一个例证。然而，通过C-C键偶联来构建四级碳中心依然充满了挑战。四级碳中心普遍存在于许多天然和药物分子中，但由于和大位阻的三级碳反应时容易发生消除和异构化等副反应使得这些分子的合成受到了阻碍。到目前为止，仅有少量案例成功实现了三级C(sp3)和C(sp2)的偶联以及三级C(sp3)和一级C(sp3)的偶联。更加值得注意的是，仅有两例三级C(sp3)和二级C(sp3)的偶联，并且都是使用格式试剂作为亲核试剂。应对这一挑战，不仅可以解决合成化学中的关键问题，还可以为四级碳中心的构建提供新的反应方法。

铁催化剂在有机格式试剂参与的C-C键偶联反应中展现出了特殊的性质，但是铁催化剂很少参与到构建四级碳中心的C-C键偶联，尤其是C(sp3)和C(sp3)的偶联反应中。本文作者在铁催化反应中已经做出了长期的贡献，并且发展了许多铁催化下烯烃和炔烃的官能团化反应。基于以上成果，作者设想铁催化体系能否实现三级C(sp3)和二级C(sp3)的偶联得到四级碳中心。本文，作者使用近期研发的环丙基双齿膦配体和铁作为催化剂，实现了三级烷基卤化物和二级烷基锌试剂的高效偶联。这一方法与使用格式试剂相比具有更好的官能团兼容性，同时铁催化剂为偶联反应的进一步拓宽搭建了一个特殊的平台。

作者选用烷基溴化物1a和烷基锌试剂前体2a作为模板底物对反应条件进行了筛选。其中烷基锌试剂是通过ZnCl2与格式试剂进行转金属化得到的。不加入铁催化剂时，偶联产物3a的产率仅有12%（entry 1）。在加入FeCl2后产率为49%（entry 2）。铁催化剂与双齿膦配体络合后产率上升到78%（entry 3），在此基础上加入1当量的LiCl作为添加剂产率进一步提升到90%（entry 4）。作者猜想添加剂的作用是增加有机金属试剂的溶解度使转金属化能够顺利进行，同时添加剂和金属催化剂之间也有着复杂的关联。降低铁催化剂的量到0.5 mol%，仍然以90%的核磁收率得到了偶联产物（entry 5）。其他控制实验表明了铁催化剂在这一反应中是必不可少的。

在最佳反应条件下，作者对底物进行了拓展。苯甲酰胺上苯基的电性以及苯环上取代基的位置对于反应几乎没有什么影响（3b-l）。同时杂芳基也能兼容（3m，3n）。除了苄基取代，烷基和环烷基链取代的底物也能以中等至良好的产率得到目标产物，并且有很好的官能团兼容性（3p-3qa）。但是，当使用大位阻的芳基（3ra）、二级烷基（3sa，3ta）和三级烷基（3ua）作为取代基时，反应的活性明显降低了。当底物的偕二甲基部分换成不同的环烷基以及甲基芳基取代时，反应也能良好兼容。然而使用内酰胺作为底物时仅有10%的产率（3ai）。

接着作者探讨了不同的锌试剂在该反应体系中的兼容性。可以看到甲基（3at）和乙基（3au）锌试剂都展现出了良好的反应性。然而叔丁基锌试剂由于大的位阻无法得到目标产物（3av）。苄基、芳基、烯基、烯丙基等锌试剂可以以33-66%的产率得到目标产物。此外，作者还探讨了一级和二级烷基锌试剂，也能以中等的产率得到目标产物。

随后作者对机理进行了研究。自由基捕获实验和自由基钟实验表明反应过程中有自由基中间体的产生。作者使用Fe0作为催化剂投入反应，得到了目标产物3a，说明反应可能是由LFe0启动的。

最后作者给出了可能的催化循环，在催化循环中通过单电子转移生成了烷基自由基中间体，此外酰胺作用的是作为导向基团。