来源：CBG资讯 

α-酰胺基酰胺类结构存在于多种天然产物、药物与精细化学品中，而烷基酰胺的α-酰胺化，是构建此类结构的一种直接方法。近年来，有多种烷基酰胺的α-酰胺化反应被报道，但这些反应往往依赖需要从相应前体合成的酰胺化试剂，其拥有较大的离去基团，在原子经济性上不利。

继2023年初发现磺酰胺、酰胺的α-四氢呋喃化反应（Green Chem., 2023, 25, 1970-1974）之后，南开大学汪清民课题组发现了一种电化学N-烷氧羰基吡咯烷的直接α-酰胺化及吡唑化反应以解决上述问题。该反应直接使用市面有售的酰胺与吡唑分别作为酰胺化、吡唑化试剂，具有高度的原子经济性。该反应适用于多种不同取代基的N-烷氧羰基吡咯烷、酰胺和吡唑，反应条件温和，无需催化剂和化学氧化剂参与。

（图片来源：Green Chem.）

选择N-Boc-吡咯烷（1a），4-甲基苯甲酰胺（2a）为模板底物，亚磷酸为添加剂，四丁基四氟硼酸铵为电解质，丙酮为溶剂，以石墨电极在10 mA电流下电解2.5 h后，可以90%的高收率得到α-交叉偶联产物（3a）。

（图片来源：Green Chem.）

该反应适用于多种不同吸电子、给电子基团取代的脂肪及芳香酰胺2，包括稠环和杂环酰胺（2o–2r），并以31–95%的产率得到相应的α-酰胺化偶联产物3。该反应同时也适用于数种氨基甲酸酯（2ad–2af）以及1,1-二甲基脲（2ag）。

（图片来源：Green Chem.）

令人欣慰的是，作者发现该反应亦适用于不同取代基的吡唑4，并以42–96%的产率获得相应的α-吡唑化产物5。除此之外，1,2,4-三氮唑（3o）也适用于该反应。

（图片来源：Green Chem.）

作者随后发现，该反应适用于多种不同的α-烷氧羰基吡咯烷以及α-芳氧羰基吡咯烷1，并以61–92%的产率得到相应产物6。

（图片来源：Green Chem.）

接下来，为了验证反应机理，作者采用TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）或1,1-二苯乙烯作为自由基捕获剂加入模板反应体系中。反应均被显著抑制，证明该反应经由自由基中间体的机理。

作者在反应体系中加入正丁醇作为竞争性的亲核试剂，发现α-酰胺化产物3a仍然可以39%的产率产生，而α-烷氧基化产物7仅痕量产生。因此，该反应不太可能经由亲核进攻的机理。

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步探索反应机理，作者测量了1a与2a的循环伏安曲线。1a有电位在2.06 V左右的氧化峰，而2a的氧化峰较弱，电位在约2.1 V左右。当1a与2a混合后，新的氧化峰出现在1.99 V的电位，低于1a与2a各自的氧化峰。作者推断，该反应涉及到1a与2a两种底物的协同电氧化过程。

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步支撑1a与2a协同电氧化的机理，作者使用N-Ms-吡咯烷（8）替代1a，或使用甲基磺酰胺（9）替代2a。当1a或2a单独被替代时，相应产物仅能以痕量检测到；但当8与9同时替代1a与2a时，该反应可以61%产率获得相应偶联产物10。循环伏安实验显示，8的氧化峰电位在约2.54 V，明显高于1a与2a，协同电氧化难以发生。加入9后，新的氧化峰电位降至2.37 V。

（图片来源：Green Chem.）

根据上述的实验结果，作者推测该反应经由以下机理：1在阳极上氧化生成自由基正离子A，脱质子后生成自由基中间体A’。与此同时，2在阳极上氧化生成自由基正离子B。A’与B发生偶联以及脱质子过程，生成产物3。

（图片来源：Green Chem.）

该研究成果发表于有机化学领域国际著名期刊Green Chemistry （http://dx.doi.org/10.1039/D4GC01689K）。该论文第一作者为王壮博士研究生，通讯作者为汪清民教授。