药物耐受是肿瘤治疗面临的重大挑战，也是导致癌症治疗失败的主要原因之一。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和致死率均位居各类癌症前列。化疗是临床常用的治疗方式，然而长期使用化疗药物容易导致耐药性的产生，这是肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因之一。目前在临床上还没有克服肿瘤耐药性的有效手段。

      2024年1月30日，南开大学生命科学院、药物化学生物学全国重点实验室陈佺团队、中国科学院动物研究所杜蕾团队和南开大学胡刚团队合作在Nature Cancer上发表题为Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance的文章，报道了结直肠癌化疗耐药性产生的新机制，并首次筛选出靶向耐药结直肠癌的单克隆抗体LGR4-mAb，该抗体有望用于临床治疗。该抗体产品已申请国际专利。

      该研究建立了结直肠癌病人来源的肿瘤类器官库，通过对比耐药和化疗药敏感的肿瘤类器官的基因表达谱，发现LGR4/Wnt/β-catenin信号通路的高度激活与肿瘤耐药性密切相关。研究人员筛选出高度特异的靶向LGR4的单克隆抗体，该抗体能显著抑制肿瘤耐药性。深入的机制分析揭示，该抗体可以抑制LGR4/Wnt/β-catenin通路的激活，并下调铁死亡抵抗基因SLC7A11的转录，从而促使结直肠癌细胞发生铁死亡。

      综上，该研究揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信号通路调控铁死亡的新机制，并通过特异性靶向LGR4促使化疗药在结直肠癌治疗中诱导癌细胞铁死亡。本研究在揭示结直肠癌耐药性产生机制的基础上发展出克服肿瘤耐药的新策略，具有重要的临床意义。

      南开大学生命科学学院陈佺教授、中国科学院动物研究所杜蕾副研究员、南开大学统计与数据科学学院胡刚教授为该论文共同通讯作者。南开大学已毕业博士生郑浩、博士生刘金鸣，中国科学院动物研究所已毕业博士生程琪为该论文共同第一作者。北京协和医院基本外科肖毅教授、徐徕副主任医师、国际医疗部郑志博主治医师，北京大学肿瘤医院李明主任医师、王洪义主任医师是本文的共同作者。